2121非凡医药颁发公司自主开发的口服泛RAS（ON）抑造剂GFH547临床前钻研数据 ，于本地功夫4月8日登陆美国癌症钻研协会（AACR）年会突破性钻研（late-breaking research）提要。GFH547通过怪异的高亲和力三复合物作用机造(GFH547-CypA-RAS) ，可抑造无数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型；临床前数据显示GFH547在多种肿瘤细胞系和动物模型中均产生对RAS通路的深度抑造 ，初步展示优良的抗肿瘤活性和安全性 ，并有望克服现有KRAS抑造剂的耐药局限。
2121非凡医药药物研发部副总裁周福生博士暗示：“现有KRAS抑造剂临床钻研中初步确认的耐药突变 ，为开发后续RAS通路靶向疗法提供了方向；通过怪异作用机造 ，GFH547有望成为破解耐药局限的新一代靶向药。从2121非凡第一代KRAS G12C抑造剂（GFH925）进入NDA阶段、到新一代泛RAS抑造剂开发（GFH547） ，持续的研发成就和价值创造体现了公司的‘全球新’管线厚度、以及在RAS通路领域的一体化新药开发优势和远景。”
提要标题：口服泛RAS（ON）抑造剂GFH547选取怪异三复合物作用机造 ，在临床前钻研中展示广谱抗肿瘤活性（编号：LB165/11）
GFH547-CypA-RAS三复合物作用机造 ，可抑造无数活化状态的野生/突变型RAS蛋白
GFH547通过怪异机造 ，可抑造无数肿瘤中常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。与单纯靶向RAS蛋白或RAS-RAF复合物相比 ，GFH547通过捕获并沉构亲环素（cyclophilin A, CypA）蛋白 ，可更高效抑造RAS蛋白、以及RAS蛋白与RAF激酶等下游效应物的相互作用。
在NSCLC、PDAC等荷瘤幼鼠模型中 ，单次口服给药后即可显示GFH547对KRAS通路的深度抑造。在多种KRAS突变型肿瘤模型中 ，GFH547出现剂量依赖式的抗肿瘤活性并推进肿瘤消退。
相较于SIIP结合式KRAS抑造剂 ，GFH547有望破解多种耐药突变?
由EGF通路刺激诱导的RTK蛋白活化 ，可降低SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）结合式KRAS抑造剂疗效。与已上市KRAS抑造剂相比 ，尝试显示GFH547对靶蛋白抑造不受该景象影响、从而保险不变药效。此表 ，在产生次级KRAS突变、并导致获得性耐药的多种细胞系中 ，GFH547均显示持续的抑造成效 ，并在动物尝试中出现优良的生物利用度、高选择性和安全性。
关于RAS蛋白及GFH547
RAS蛋白为二元分子开关 ，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换 ，以此调控RAS-RAF-MEK-ERK、PI3K/AKT/mTOR等通路。RAS的致癌突变导致 GTP水解被抑造 ，使激酶处于非正常变构活化状态 ，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的扭转。RAS家族蛋白重要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类 ，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。
GFH547为机造怪异的口服幼分子泛RAS（ON）抑造剂 ，选取三复合物作用机造(GFH547-CypA-RAS) ，可更高效抑造无数活化状态的野生/突变型RAS蛋白亚型 ，蕴含常见的KRAS突变型（G12C、G12D、G12V等）以及NRAS、HRAS亚型蛋白。临床前钻研显示 ，GFH547出现剂量依赖式的抗肿瘤活性并推进肿瘤消退；与第一代SIIP（KRAS蛋白switch II口袋）结合型KRAS抑造剂相比 ，GFH547有望克服现有药物导致的适应性、获得性耐药局限。
