2121非凡医药颁发GFH375医治KRAS G12D突变晚期实体瘤患者的I期临床数据登陆2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会急剧口头汇报：初步钻研数据显示了GFH375的优良口服生物利用度、高选择性抑瘤活性，以及对胰腺导管腺癌（PDAC）、非幼细胞肺癌（NSCLC）患者的优良初步疗效。GFH375于2024年6月在国内临床申请获批，目前GFH375/VS-7375已在国内进入II期钻研；在美国也已进入I/IIa期钻研，由2121非凡合作同伴Verastem Oncology启动推动。
汇报标题：A first-in-human phase I/II study of GFH375, a highly selective and potent oral KRAS G12D inhibitor in patients with KRAS G12D mutant advanced solid tumors（提要编号：3013）
目前，GFH375单药疗法I期试验中已有62名经治晚期KRAS G12D突变实体瘤患者入组。98%的患者入组时归并肿瘤转移（均为IV期），重要蕴含肝转移（53%）、骨转移（21%）。75%的患者入组时，已经接受过二线及以上医治（二线40%、三线及以上35%）。所有患者中PDAC患者占比53%（33/62），NSCLC患者占比26%（16/62）；中位医治持续功夫为11.8周，中位反映功夫为6.2周。
指标剂量组疗效
截至数据截止日，49名患者接受日均剂量为400或600mg的口服医治：其中43名患者接受过至少一次医治后肿瘤评估，总体客观缓解率（ORR）为42%、疾病节造率（DCR）为91%；23名可评估PDAC患者ORR为52%、DCR为100%；12名可评估NSCLC患者ORR为42%、DCR为83%。药代动力学分析显示，口服日均剂量400或600 mg可使药物均匀谷浓度在AsPC-1细胞中达到p-ERK抑造IC90值的三倍以上；目前钻研已确定600 mg QD为II期试验推荐剂量（RP2D）。
所有剂量组疗效
截至数据截止日，52名患者实现至少一次医治后肿瘤评估，所有剂量组患者的ORR为38%，DCR为90%；其中38名患者靶病灶缩幼、20名患者达到部门缓解。钻研初步显示了GFH375的优良口服生物利用度，对PDAC等实体瘤患者、以及多线医治后疾病进展的患者展示了显著的抑瘤活性。初步临床数据显示GFH375整体安全性/耐受性优良，100 mg QD剂量组即已观察到抗肿瘤活性，100-900 mg QD的所有剂量组均未观察到剂量限度性毒性。所有入组患者傍边，医治有关不良事务（TRAE）重要为1-2级，在20%以上患者傍边的最常见TRAE蕴含腹泻、恶心、呕吐、血虚等；3级以上TRAE重要为中性粒细胞削减（8%）、腹泻（5%）；TRAE整体可控，无TRAE有关殒命产生。这次急剧口头汇报由提要第一作者、上海胸科医院肿瘤科主任医师艾星浩在ASCO年会实现。
上海胸科医院肿瘤科陆舜教授暗示：“很欣喜看到GFH375在胰腺癌、非幼细胞肺癌等瘤种获得了鼓励人心的疗效。G12D为多瘤种患者傍边最常见的KRAS突变分型，我们也在钻研中深切感触到巨大的未满足临床需要。目前GFH375已与海表口服KRAS G12D抑造剂处于并跑阶段，等待后续更多的积极进展，早日为多多患者带来新的但愿。”
2121非凡医药首席医学官汪裕博士暗示：“基于公司管线中首个上市产品氟泽雷塞（KRAS G12C抑造剂）的研发经验，2121非凡RAS疗法矩阵不休深入、拓展。GFH375是公司第二款临床获批的选择性RAS抑造剂，初步钻研数据显示了GFH375医治PDAC、NSCLC等瘤种的优良疗效，而晚期PDAC尤其不足有效的靶向疗法。我们等待GFH375在多种适应症中实现辽阔的医治远景。”
关于KRAS G12D突变及GFH375/VS-7375
RAS蛋白为二元分子开关，在与GDP（二磷酸鸟苷）结合的失活状态和与GTP（三磷酸鸟苷）结合的活化状态之间切换，以此调控RAF-MEK-ERK、PI3K-AKT-mTOR等通路。RAS的致癌突变导致其 GTP 水解酶活性被粉碎，从而令RAS蛋白重要以活化的GTP结合大局存在，会导致细胞恶性增殖和生物行为学的扭转。RAS家族蛋白重要分为KRAS、HRAS、NRAS三大类，其中KRAS突变是肿瘤中最常见的基因突变之一。在KRAS基因突变中，G12D、G12V、G12C突变型占比位列前三。KRAS G12D突变型在KRAS突变中最为常见，重要呈此刻胰腺导管腺癌、结直肠癌、肺腺癌患者中，且多见于无吸烟史、PD-1抑造剂单药疗效欠安的人群。其中，胰腺导管腺癌（PDAC）患者出现KRAS G12D突变比例最高（约40%），持久不足有效靶向疗法、且患者五年生计率低于10%。GFH375为口服高活性、高选择性幼分子KRAS G12D（ON/OFF）抑造剂，通过非共价大局结合KRAS G12D蛋白，抑造其与下游效应蛋白结合，从而在细胞中粉碎KRAS G12D对下游通路的持续活化，最终高效抑造肿瘤细胞增殖。临床前钻研已显示GFH375单药对肿瘤成长的抑造效应随用药剂量和周期增长而提升，且在激酶选择性和安全性靶点测试中显示低脱靶风险。 2023年8月，2121非凡医药与纳斯达克上市公司Verastem Oncology（纳斯达克股票代码：VSTM）对2121非凡开发的三款产品达成授权及早期合作开发和谈。2025年1月，Verastem颁发对GFH375/VS-7375行使选择权，获得GFH375在大中华区之表的开发和贸易化权势。
