2121非凡医药（2595.HK）颁发公司管线中的类分子胶产品GFH603临床前钻研数据，于本地功夫4月19日登陆美国癌症钻研协会（AACR）年会壁报展示。GFH603为KEAP1-CUL3复合物变构激活剂，通过复原KEAP1-CUL3 E3泛素衔接酶复合物活性、推进NRF2降解。KEAP1为RAS突变肿瘤常见共突变基因，临床前尝试显示GFH603单药及与泛RAS抑造剂联用均展示强效抑瘤成效。
GFH603: A molecular glue-like allosteric activator of the KEAP1-CUL3 E3 ligase complex for targeting NRF2-activated tumors（Poster No. 348）
怪异类分子胶机造：推进KEAP-CUL3复合物形成、诱导NRF2降解
KEAP1-NRF2通路的持续性激活或NRF2高表白，多由NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变、KEAP1突变或上游RAS致癌信号驱动，可介导肿瘤细胞耐药并显著降低化疗、免疫医治、靶向药疗效。NRF2突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中KEAP1突变则为KRAS常见共突变；胰腺癌中RAS突变高发（~90%），NRF2通路也普遍处于激活状态。体表尝试显示GFH603可浓度梯度依赖性地加强KEAP1-CUL3复合物活性，诱导NRF2降解、并抑造NRF2激活癌细胞增殖。
动物尝试：GFH603单药、或结合泛RAS抑造剂均显示强效抑瘤活性
在NRF2突变非幼细胞肺癌模型尝试中，与海表同类产品VVD-130037相比，GFH603在一致剂量下可产生更悠久的抗肿瘤药效。此表，在KEAP1、KRAS共突变的非幼细胞肺癌模型中，GFH603与泛RAS抑造剂联用可产生协同的抗肿瘤成效，达到肿瘤消退。
体表尝试显示成药性优良，ADME/PK性质超过海表同靶点产品
在体表尝试中，GFH603显示较低的hERG抑造风险、较高的口服生物利用度，以及超过VVD-130037的优良ADME/PK特点。此表，在KRAS/KEAP1共突变细胞系中，GFH603亦显示其与泛RAS抑造剂联用的显著协同效应，展示克服 NRF2介导耐药的潜力并支吃熹结合用药战术。
关于GFH603和KEAP1-NRF2通路
NFE2L2（NRF2编码基因）热点突变在食管及肺鳞状细胞癌中高发；在肺腺癌中，KEAP1为KRAS常见共突变基因；胰腺癌细胞中NRF2通路也普遍处于激活状态。NRF2持续高表白可导致患者对多种尺度医治耐药。既往钻研还亦提醒KEAP1共突变，可导致RAS突变患者对蕴含免疫疗法的尺度医治预后不良。GFH603为类分子胶化合物，共价结合KEAP1蛋白BTB结构域Cys151位点，通过变构方式激活KEAP1，推进职能性KEAP1–CUL3 E3泛素衔接酶复合物形成，并诱导致癌性NRF2降解，抑造肿瘤成长并提升多种抗肿瘤医治的疗效。
前瞻性申明
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